Das neobarocke Hauptgebäude der Universität liegt an der Edmund-Siemers-Allee. Benannt ist die Straße nach Edmund Siemers, dem Hamburger Kaufmann und Reeder, der das Gebäude gestiftet hat. Das Hauptgebäude wurde 1911 eingeweiht und 1919 der Universität übergeben.

„Der Forschung, der Lehre, der Bildung“ lautet die Inschrift am Eingang des Hauptgebäudes. Die markanten weißen Säulen sind auch vom Dammtor und von der nahe gelegenen S-Bahn-Trasse gut zu sehen. Das Hauptgebäude ist heute Sitz der Fakultät für Geisteswissenschaften.

Im Hauptgebäude der Universität gibt es 7 Hörsäle unterschiedlicher Größe (von 80 bis 650 Sitzplätze). Der schönste ist Hörsaal ist der Agathe-Lasch-Hörsaal direkt unter der Kuppel.

Erst aus der Luft wird die architektonische Anlage des Hauptgebäudes im Zusammenspiel von Kuppel und Innenhöfen deutlich.