|
|
Wissenschaftliche Mitglieder
Professorin
Dr. Melitta Schachner
Wiss. Mitarbeiter
Dr. Michael Brunke; Dr. Reiner Czaniera; Dr. Alexander Dityatev; Dr. Birgit Hertlein; Dr. Michael Kutsche; Dr. Steffen Liedtke; Dr. Michaela Malchow; Dr. Martin Molthagen; Dr. Matthias Mund; Dr. Mark Radloff
Allgemeiner Überblick
Die Thematik der Forschungsarbeiten an diesem Institut umfaßt die Frage, wie Zellen des Nervensystems während der embryonalen Entwicklung ihre adäquaten Verbindungen ausbilden und wie diese während der Regeneration und bei synaptischen Veränderungen im erwachsenen Zustand erneuert oder verändert werden. Im Vordergrund dieser Arbeiten stehen Zellerkennungsmoleküle, die zwischen benachbarten Zellen und zwischen einer Zelle und der sie umgebenden extrazellulären Matrix in einem Ligand-Rezeptor Verhältnis stehen. Die Interaktionen an der Zelloberfläche rufen in der Zelle eine Reaktion hervor, die entweder zu adhäsiven bzw. neuritenwachstumsfördernden Reaktionen in der Zelle führen können oder zu repulsiven Antworten, die zur Verhinderung von Zellinteraktionen und Neuritenwachstum befähigt sind. Ein Ziel der Arbeitsgruppe ist es, die verschiedenen Zellerkennungsmoleküle, die die zu diesen gegensätzlichen Zellreaktionen führen, zu isolieren und zu charakterisieren. Ein wichtiger Aspekt dieser Zellinteraktionen ist die Frage nach den Signaltransduktionsmechanismen, die zu den verschiedenen Ausprägungen von Zellantworten führen. Zudem richtet sich das Interesse auf die molekularen Mechanismen, die die Expression von Zellerkennungsmolekülen (z. B. durch Neurotrophine, elektrische Aktivität und Neurotransmitter) regulieren.
Daß Zellerkennungsmoleküle nicht nur während der embryonalen Entwicklung, sondern auch im erwachsenen Zustand bei der Regeneration und bei der synaptischen Plastizität (Langzeitpotenzierung und Gedächtnisvorgänge) eine Rolle spielen, hat sich durch die Untersuchungen der letzten Jahre ergeben. Es scheint, daß bei diesen Vorgängen molekulare Mechanismen rekrutiert werden, die bei der embryonalen Entwicklung wirksam sind und die bei Regeneration und synaptischer Plastizität in gewissem Maße rekapituliert, aber doch in bestimmten Aspekten abgeändert werden. Zellerkennungsmoleküle, die adhäsive und repulsive Wirkungen auf Neuritenwachstum haben, sind in positiver und negativer Weise bei dem Wiederauswachsen von Axonen im peripheren und zentralen Nervensystem wirksam. Das Gleichgewicht zwischen adhäsiven und repulsiven Molekülen kann im peripheren Nervensystem, in dem die adhäsiven molekularen Mechanismen überwiegen und im zentralen Nervensystem, wo die repulsiven molekularen Mechanismen überwiegen, künstlich durch ektopische Expression oder Gabe bestimmter Moleküle aufgehoben oder sogar in gegenteilige Funktionen übergeführt werden. Diese Untersuchungen wurden bisher an Nagetieren, vor allem der Maus, und neuerdings auch an Zebrafischen durchgeführt.
Eine spannende Entwicklung in unseren Untersuchungen über die Funktion von Zellerkennungsmolekülen hat sich aus Arbeiten über die Funktion von O- und N-glykosidisch gebundene Kohlenhydraten ergeben. Sowohl auf Glykoproteinen als auch an Proteoglykanen konnten Kohlenhydrate als subtile Modulatoren der Funktionen des Proteinrückgrats charakterisiert werden. So zum Beispiel reguliert die Expression des HNK-1 Kohlenhydratepitops (eine 3-sulfatierte Glucuronsäure) das präferentielle Auswachsen von Motorneuronen, nicht aber von sensorischen Neuronen nach Läsion des peripheren Nervensystems. Dies konnte kürzlich in vivo eindrücklich belegt werden durch Injektion von Antikörpern und Benutzung einer Mausmutante, die das Kohlenhydrat nicht exprimiert. Es zeigte sich auch, daß Schwann'sche Zellen ein "Gedächtnis" zur Expression dieses Kohlenhydrats besitzen, das nach Läsion des peripheren Nervensystems aktiv wird. Ein anderes, oligomannosidisches Kohlenhydrat ist für cis-Interaktionen in der Membran ein und derselben Zelle wichtig: das Zellerkennungsmolekül L1 interagiert mit der vierten immunglobulinartigen Domäne von N-CAM und steuert durch diese Interaktion bestimmte Signaltransduktionmechanismen, die beim erneuten Wachstum wichtig sind. Wiederum ein anderes Kohlenhydrat, das den Blutgruppenantigenen verwandte Lewisx Kohlenhydratepitop ist für das Schließen des Neuralrohrs während der embryonalen Entwicklung verantwortlich.
Einen wichtigen Beitrag zur Charakterisierung von Zellerkennungsmechanismen spielen transgene Mausmodelle. So zum Beispiel konnte durch Charakterisierung der Null-Mutante für das Zellerkennungsmolekül P0 < das hauptsächliche Glykoprotein des peripheren Myelins < ein Modell für die Déjérine-Sottas-Krankheit (im homozygoten Zustand) und für die Charcot-Marie-Tooth Krankheit Typ Ib (im heterozygoten Zustand) geschaffen werden. Die Null-Mutante für das Myelin-assoziierte Glykoprotein MAG und vor allem wenn diese Mutante mit der Null-Mutation für das neurale Zellerkennungsmolekül N-CAM gekreuzt wird, ist ein neues Modell für Multiple Sklerose. Die Null-Mutation für das neurale Zellerkennungsmolekül L1 ist, insbesondere was die Variabilität des Phänotyps auf verschiedenen genetischen Hintergründem darstellt, ein exzellentes Modell für die menschlichen Krankheiten, die unter Crash Syndrom zusammengefasst werden. Dieses Syndrom umfaßt "mental retardation, aphasia, shuffling gait and adducted thumbs", erblicher Hydrocephalus, spastische Paraplegie Typ I und das foetale Alkohol Syndrom. Mit Hilfe gentherapeutischer Ansätze soll nun versucht werden, den Phänotypus dieser Null-Mutation zu revertieren.
Forschungsschwerpunkte
Neuronale Netzwerke in der Embryonalentwicklung
Preisverleihungen
Anwendung in der Praxis
Tiermodelle für menschliche Krankheiten (z. B. Alzheimer'sche und Parkinson'sche Krankheit) und Regeneration
Technische Ausstattung
Elektronenmikroskop, Fluoreszenzmikroskop, Ca++ Imaging, automatische Datenverarbeitung, Ultrazentrifugen, Szintillationszähler
Drittmittel 1996
| Fördereinrichtung | Betrag |
| VW-Stiftung | 821.000 |
| Hertie-Stiftung | 109.800 |
| DFG | 52.900 |
| Gesamtförderung | 983.700 |
