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Wissenschaftliche Mitglieder
Professor
Dr.Dr. Thomas J. Jentsch
Wiss. Mitarbeiter
Konstanze Beck (seit Okt. 95); Dr. Michael Bösl (seit Juli 95); Silke Brandt (seit Juli 94); Dr. Peying Fong (Jan. 94 - Aug. 94); Dr. Willy Günther; Mirko Hechenberger (seit Juni 95); Sven-Eric Jordt (seit Juni 94); Stefanie Kieferle (Jan. 94 - Juli 95); Dr. Christian Kubisch (seit Aug. 95); Claudius Lorenz (Jan. 94 - Juli 95); Uwe Ludewig (seit Jan. 94); Anke Lüchow (seit Juni 96); Dr. Michael Pusch; Thomas Schmidt-Rose (seit März 95); Antje Schriever (seit April 95); Björn Schroder (seit Aug. 95); Dr. Blanche Schwappach; PD Dr. Klaus Steinmeyer; Dr. Astrid Thiemann (Jan. 94 - Juni 95); Dr. Bernd Wollnik (Aug. 95 - Dez. 96)
Allgemeiner Überblick
Das Institut für Molekulare Neuropathobioogie ist eines der vier Zentrumsinstitute des Zentrums für Molekulare Neurobiologie, das neben diesen Instituten noch 5 Nachwuchsgruppen (zur Zeit nur drei finanziert) und zentrale Einrichtungen (Service) besitzt. Dieses Zentrumsinstitut ist aus einer dieser Nachwuchsgruppen hervorgegangen, die hier im Juni 1988 ihre Arbeit aufgenommen haben. Das Institut ist mit den anderen Arbeitsgruppen des Zentrums im Juli 1996 in den Neubau des Zentrums eingezogen, wodurch erstmals adäquater Laborraum zur Verfügung steht.
Forschungsschwerpunkte
Das Hauptinteresse des Instituts liegt in der Charakterisierung von Transportprozessen und der Signaltransduktion über Zellmembranen, unter besonderer Berücksichtigung von Prozessen, die bei Krankheiten eine Rolle spielen.
In den letzten Jahren beschäftigen wir uns primär mit der Klonierung und Charakterisierung von Chloridkanälen. Derartige Proteine erlauben die selektive und oft auch geregelte Diffusion von Chloridionen über zelluläre Membranen. Dies kann sowohl die äußere (Plasma)membran der Zelle sein, als auch Membranen intrazellulärer Organellen. Chloridkanäle sind eine heterogene Gruppe von Molekülen, die unterschiedliche Aufgaben wahrnehmen können. So spielen Chloridkanäle eine Rolle bei der Regulation der Erregbarkeit von Nerv und Muskel, bei Transportvorgängen über Epithelien (z.B. Lunge, Darm, Niere), bei der Regulation des Zellvolumens, und bei der Exo- und Endozytose.
Im Dezember 1990 publizierten wir als weltweit erste Gruppe die Sequenz eines spannungsabhängigen Chloridkanals (ClC-0) aus dem elektrischen Organ des Rochens Torpedo marmorata. Dessen elektrische Organe besitzen eine besonders hohe Konzentration an Chloridkanälen und eignen sich daher als Modellsystem, um einen ersten molekularen Einstieg in Chloridkanäle zu erreichen.
Seitdem wurde in Folgearbeiten sowohl in die Tiefe als auch - durch Klonierung von Chloridkanälen aus Säugetieren, C. elegans, Hefe, und Pflanzen - in die Breite gegangen. Die Arbeit kann in folgende Schwerpunkte eingeteilt werden:
Identifizierung und Charakterisierung neuer Chloridkanäle
Über Homologieansätze haben wir eine Genfamilie von Chloridkanälen identifiziert. In Säugetieren sind im Moment 9 Mitglieder bekannt, unter anderem ClC-1, der Muskelchloridkanal, der bei der Myotonie mutiert ist; ClC-2, ein ubiquitärer, schwellungsaktivierter Chloridkanal, der bei der Zellvolumenregulation und bei der neuronalen Erregbarkeit eine Rolle spielen kann; ClC-K1 und -K2, die nierenspezifisch exprimiert werden; ClC-5, ein vorwiegend in der Niere exprimierter Kanal, dessen Mutation ein vererbbares Nierensteinleiden hervorrufen; und ClC-6 und -7, ubiquitäre Chloridkanäle noch unbekannter Funktion.
Daneben haben wir einen CLC Kanal in Hefe durch homologe Rekombination ausgeschaltet, was einen interessanten Wachstumsphänotyp erzeugt. Dieser ermöglicht (auch vor dem Hintergrund der potenten Hefegenetik) einen Einblick in die intrazelluläre Rolle der Kanäle. Wir konnten diesen Wachstumsdefekt auch durch einen von uns klonierten Pflanzenkanal komplementieren.
Struktur und Funktion von Chloridkanälen
Durch ortsgerichtete Mutagenese, vor allem am Torpedokanal ClC-0, der sich sehr gut als Modellsystem eignet, als auch beim ClC-1, ClC-2, und ClC-5 erhalten wir mit nachfolgender biophysikalischer Analyse Einblicke in das Funktionieren dieser Kanäle. So wissen wir, daß der ClC-0 Kanal (und wahrscheinlich in Analogie die anderen Mitglieder der Familie) als Dimer mit zwei Poren funktioniert; konnten zeigen, daß diese Kanäle durch das permeierende Anion geschaltet werden; haben Aminosäuren identifiziert, die an der Permeation und dem Schalten beteiligt sind; haben Strukturen beim ClC-2 identifiziert, die für seine Aktivierung durch Zellschwellung verantwortlich sind.
Rolle von ClC-1 bei der Myotonie
Wir konnten 1991 zeigen, daß Mutationen im ClC-1 Muskelchloridkanal im Mausmodell Myotonie verursachen, und konnten im Jahr darauf zeigen, daß auch beim Menschen zwei verschiedene Formen der Myotonie (Muskelsteifigkeit) auf Mutationen im ClC-1 beruhen. Inzwischen haben wir viele menschliche Mutationen in die Kanal-cDNA eingebaut und ihren Effekt elektrophysiologisch charakterisiert. Dies hat entscheidende Einblicke in den Pathomechanismus der Krankheit geliefert. So konnten wir z.B. erklären, warum bestimmte Mutationen einen dominanten, andere einen rezessiven Phänotyp erzeugen.
Rolle von ClC-5 bei vererbbaren Nierensteinsyndromen
Der hauptsächlich in der Niere exprimierte Kanal ClC-5 verursacht, wenn er durch Mutationen funktionell inaktiviert wird, ein X-chromosomal vererbtes Syndrom mit Hypercalciurie, Nierensteinen, und Proteinurie. Die bei Patienten gefundenen Mutationen zerstören die Chloridkanalfunktion in unseren Expressionsystemen. Wir beabsichtigen, den Mechanismus, über den Mutationen im ClC-1 zu den Krankheitssymptomen führen, aufzuklären.
Kongreßorganisation
Symposium der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina "Ion channels and disease". Bad Sulzburg, 12.-14.12.1996 (organisiert zusammen mit Prof. R. Greger, Freiburg)
Preisverleihungen
Wissenschaftliche Zusammenarbeit
Anwendung in der Praxis
Es bestehen Kontake zu Unternehmen aus dem pharmazeutischen Bereich, die daran interessiert sind, Pharmaka gegen Chloridkanäle zu entwickeln. Weiterhin helfen wir weltweit Klinikern bei der molekularen Diagnose der Myotonie.
Weiterbildungsangebote
Mitausrichtung des Aufbaustudiengangs Molekularbiologie
Technische Ausstattung
Großgeräte der zentralen Serviceeinrichtungen des ZMNH: Elektronenmikroskopie, konfokale Mikroskopie,automatische Sequenzierung
Ausstattungsmängel
Die auf nunmehr nur drei Gruppen reduzierte Förderung der Nachwuchsgruppen, und die fehlende Sicherheit bei der Finanzierung der Nachwuchsgruppen der darauffolgenden Generation, gefährdet die wissenschaftliche Zukunft und Attraktivität des Zentrums. Die Nachwuchsgruppen sind ein essentieller Bestandteil des Zentrumskonzepts, und garantieren das Einbringen neuer Ideen und Projekte; sie sind außerdem ein äußerst wichtiges Mittel der Nachwuchsförderung.
Drittmittel 1996
| Fördereinrichtung | Betrag |
| DFG | 442.000 |
| DFG Leibniz | 600.000 |
| MDA (US Muscular Dystropy Association) | 42.400 |
| Fonds der Chemischen Industrie | 12.000 |
| Gesamtförderung | 1.096.400 |
Forschungsprojekte
| 4.143.01 | Rolle des ClC-1 Chloridkanals bei der Myotonie |
| 4.143.02 | Identifizierung und Charakterisierung neuer Chloridkanäle |
| 4.143.03 | Struktur und Funktion des volumenaktivierten Chloridkanals ClC-2 |
| 4.143.04 | Struktur-Funktions-Beziehungen von CLC Chloridkanälen |
| 4.143.05 | Charakterisierung der Funktion von Chloridkanälen in transgenen Mäusen |
| 4.143.06 | Anionentransport: Molekularbiologie, Funktion und Rolle bei Krankheiten (Anion transport: molecular biology, function, and role in diseases) |
| 4.143.07 | Muskelchloridkanäle: Molekularbiologie, Physiologie und Rolle der Myotonie |
| 4.143.08 | Die Rolle des ClC-5 Chloridkanals bei vererbbaren Nierensteinleiden |
