Wissenschaftliche Mitglieder

Professor
Drs. Dimitrios Stavrou

Hochschulassistenten/Assistenten/wiss. Mitarbeiter
Dr. Christian Hagel; Dr. Rudolf Laas; Dr. Katrin Lamszus; Maria Makrigeorgi-Butera; Dr. Jakob Matschke

Gastwissenschaftler
Dr. Efrosyni Koutsouraki (Thessaloniki); Dr. Efstratios Patsouris (Univ. Athen); Dr. Dimitra Protopapa (Univ. Athen)

Allgemeiner Überblick

Die Abteilung ist in folgende Bereiche gegliedert:

Klinische Neuropathologie

• Labor für Biopsie- und Liquordiagnostik
• Labor für Sektionsdiagnostik
• Labor für Elektronenmikroskopie
• Labor für Gewebe- und Zellkultur

• Labor für in situ Hybridisierung und PCR-Diagnostik
• Labor für Neuroonkologie
• Labor für Neuroimmunologie
• Labor für Gentechnik (Sicherheitsstufe I)

• Lehre und Forschung
• Patientenversorgung
• Fort- und Weiterbildung zum Facharzt für Neuropathologie
• Gutachterliche Beratung von Gerichten, Versicherungen und Privatpersonen

Forschungsschwerpunkte

1. Chimäre monoklonale Maus-Mensch-Antikörper gegen Hirntumoren des Menschen

Der monoklonale Antikörper MUC 2-63 bindet an das Oberflächenantigen CD44, einem bei der Zelladhäsion und Migration beteiligten Protein, das insbesondere in malignen Gliomen überexprimiert wird. MUC 2-63 wurde bereits erfolgreich in Patienten zur immunszintigraphischen Darstellung maligner Gliome eingesetzt. Mit der gentechnologischen Herstellung von MUC 2-63 Antikörperfragmenten und chimären Maus-Mensch-Antikörpern soll die immunologische Verträglichkeit der Antikörper für die Applikation im Menschen verbessert werden. In einer ersten Applikation soll das Bindungsverhalten der Antikörperfragmente in Xenotransplantat untersucht werden.

2. Nachweis und Charakterisierung von p53-Genmutationen bei Hirntumoren

Die Wahrscheinlichkeit einer Krebserkrankung steigt bei Mutation des Tumor-Suppressor-Gens p53 drastisch an. In der vorliegenden Studie konnte als erstes Ergebnis gezeigt werden, daß p53 Mutationen bei Oligodendrogliomen im Gegensatz zu Astrozytomen ein spätes Ereignis in der Tumorentwicklung darstellen; nur 14% der gutartigen Oligodendrogliome wiesen Mutationen auf verglichen mit 21% bei malignen Oligodendrogliomen und 27% bei Glioblastomen. Wie bei entsprechenden Untersuchungen zu Astrozytomen hatte das Auftreten von p53 Mutationen bei Oligodendrogliomen keinen prognostischen Wert.

3. Charakterisierung gliomassoziierter Antigene

Für die Artdiagnose und Charakterisierung des biologischen Verhaltens von Tumoren spielt die Expression tumorassoziierter Antigene in der Diagnostik eine wichtige Rolle. Im vorliegenden Projekt sollen gliomassoziierte Antigene identifiziert werden, die von bereits vorhandenen monoklonalen Antikörpern erkannt werden. Hierfür werden Antikörper-Bindungsstudien an unterschiedlichen humanen Geweben durchgeführt, die Antigene per Immunaffinitätschromatographie aufgereinigt und eine Proteinsequenzierung vorgenommen. Läßt sich das Protein aufgrund der Sequenzdaten identifizieren, so kann das Ergebnis der Proteinsequenzierung mit Hilfe anderer Antikörper gleicher Spezifität in vergleichenden Bindungsstudien und Blockierungsexperimenten weiter gesichert werden.

4. Frühveränderungen des Nervensystems bei der HIV-Infektion

Das Human-Immundefizienz-Virus (HIV) läßt sich im Gehirn bereits lange vor dem Auftreten typischer morphologischer Veränderungen nachweisen. Die Virustiter bleiben dabei sehr niedrig, so daß sich der genaue Infektionsweg und die primär infizierten Zellpopulationen im Gehirn bisher nicht sicher identifizieren ließen. Ziel des Projektes ist es, mit molekularbiologischen Methoden wie der In situ-Hybridisierung und der Polymerase-Ketten-Reaktion die Ausbreitung des Virus im Gehirn zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Infektion zu studieren und die Befunde mit der Lokalisation und dem Ausmaß allgemein neuropathologischer Veränderungen, insbesondere der Aktivierung von Mikroglia zu korrelieren.

5. Herstellung eines bispezifischen Konstruktes (VEGF x anti-CD3) gegen Hirntumoren des Menschen

Bei der unverändert infausten Prognose maligner Gliome haben sich in den letzten Jahren die Forschungsschwerpunkte zunehmend auf immunologische Fragestellungen verlagert. Das therapeutische Prinzip dabei ist, das körpereigene Immunsystem zur Abwehr der Tumoren zu stimulieren. Bei dem bispezifischen Konstrukt VEGF x anti-CD3 sollen körpereigene T-Lymphozyten an Tumorendothelien zur Induktion einer lokalen Immunreaktion gebracht werden. Die VEGF-Domäne sorgt für die notwendige Spezifität, da VEGF-Rezeptoren nach heutigem Kenntnisstand nur auf Tumorendothelien und nicht im gesunden menschlichen Gehirn nachweisbar sind. Die anti-CD3-Domäne bindet an T-Lymphozyten und initiiert eine zytologische Reaktion. Dadurch werden an den Tumorendothelien lokale Schädigungen und Thrombosierungen hervorgerufen, die den Tumor von der für ihn notwendigen Sauerstoffzufuhr abschneiden. Zur Herstellung des bispezifischen Konstruktes werden die Gene für VEGF und für die variablen Regionen des anti-CD3-Antikörpers kloniert und über ein Linkermolekül miteinander verbunden. Die ligierten Konstrukte werden in E.Coli exprimiert. Die Bindungseigenschaften und Wirkungsweisen des Konstruktes werden durch in vitro-Experimente an Endothelzellen studiert.

6. Hirnschäden und Hirnveränderungen bei chronischem Alkoholabusus

Bei chronischem Alkoholmißbrauch kann es zu gravierenden und bleibenden Hirnschäden kommen, die im Wesentlichen auf einen Vitaminmangel aufgrund einseitiger Ernährung zurückzuführen sind. Ob Ethyl-Alkohol auch unmittelbar schädigende Wirkungen auf das ausgereifte Hirn hat (wie dies für das embryonale und fetale Hirn als gesichert gilt), ist umstritten. Bei Untersuchungen von Gewebeproben aus nahezu 2000 Gehirnen haben wir bei ca. 1/3 der chronisch Alkoholabhängigen in einer gut definierten Region des Schläfenlappens Veränderungen des sog. Nervenskeletts gefunden, die bei nur 3% der nicht Alkoholabhängigen vorlagen. Zur Klärung dieses Befundes werden histologische, immunhistochemische und ultrastrukturelle Studien sowie Nachforschungen zum Krankheitsverlauf bei Kliniken, Hausärzten und Hinterbliebenen durchgeführt.

Kongreßorganisation

• Wissenschaftliche Tagung der Vereinigung Hamburger Pathologen e.V.
• Jahrestagung der Hellenic Society of Neuropathology
• 1st World Congress on Advances in Oncology

Wissenschaftliche Zusammenarbeit

• Institute of Neurobiology, University of Göteborg
• Institute of Pathology, University of Athen
• Dept. of Immunology, Hammersmith Hospital, University of London
• Institut für Molekulare Virologie, GSF, München-Neuherberg

Anwendung in der Praxis

Ziel des Forschungsvorhabens "Molekulare Antikörper in der Neuroonkologie" ist es, die ursprünglichen Maus-Anikörper so zu verändern, daß diese geeignet sind, für diagnostische und therapeutische Zwecke eingesetzt zu werden. Die Herstellung von Antikörpern mit definierter Spezifität, die Hirntumorzellen erkennen und kaum unerwünschte Reaktionen des Patienten hervorrufen, würde neue Möglichkeiten in der Hirntumorbehandlung eröffnen. Die Bedeutung des Vorhabens für Hamburg liegt darin, daß solche Untersuchungen nur in Hamburg durchgeführt werden.

Weiterbildungsangebote

Weiterbildung in

• klinischer Neuropathologie
• molekularer Neuropathologie

Technische Ausstattung

• Standardausstattung der Laboratorien für Gewebekultur und Molekulare Neuropathologie
• Elektronenmikroskop

Ausstattungsmängel

• Die personelle Ausstattung der Abteilung weist Mängel auf. Insbesondere fehlen uns im technischen Bereich gutdotierte Stellen.
• Im apparativen Bereich fehlen uns Geräte, die nicht über Drittmittel beschafft werden können (Forschungsmikroskope, Einbettautomaten, etc.), sondern Bestandteil der Grundausstattung sind.

Drittmittel 1996

Keine Angaben

Forschungsprojekte